随着近年来兴起的免疫疗法，越来越多的患者将希望寄托于PD-1和PD-L1的抗体药物，但在临床上并不是所有的患者都适用于此治疗方法，今天这期就和大家讨论一下与PD-1紧密相关的微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）与DNA错配修复（Mismatch Repair，MMR）相关的知识。 在人类基因组上存在很多的重复序列特征，微卫星指的是2-6个核苷酸组成的短串联重复序列，它广泛的分布在基因组中，并且重复次数通常不超过60次。在肿瘤细胞中由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定即MSI。正常情况下错误的微卫星重复次数会被DNA错配修复系统即MMR修复，但是当MMR系统中的基因发生突变失去错配修复功能之后，肿瘤细胞就出现了MSI。于是在大多数情况下，DNA错配修复缺陷与微卫星不稳定（dMMR与MSI-H）；DNA错配修复正常与微卫星稳定（pMMR与MSS）是同时出现的。 dMMR：deficient MisMatch Repair pMMR：proficient MisMatch Repair MMR相关的基因主要包括MLH1,PMS2, MSH2, MSH3和MSH6等。如图所示，MSH2与MSH6，MSH3形成错配修复的功能复合体，MLH1与PMS2形成复合体，其中MLH1与MSH2为主要的功能蛋白。在患者的检测结果中，小于5%的患者会出现基因检测MSI-H（微卫星高度不稳定）与免疫组化pMMR（错配修复正常）的现象，其中可能的原因是免疫组化检测时抗体被检测到了，但是在基因层面发生错义突变损失了蛋白的功能域，此时的结果应该以基因检测的MSI-H为主。 在肿瘤患者中，发生dMMR和MSI-H的患者更容易在PD-1抑制剂的治疗中获益。PD-1和PD-L1信号轴是一种天然存在的免疫抑制系统，可以抑制免疫系统过度激活。肿瘤细胞的基因组是高度不稳定的，在DNA突变较多即肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）高，dMMR（错配修复）时，会产生编码产生更多类型的肽段，由MHC呈递给T细胞。在正常情况下，肿瘤细胞会被T细胞攻击并凋亡，但是肿瘤细胞高表达PD-1，导致T细胞失去功能转变为耗竭状态，发生免疫逃逸的现象。在这种情况下使用PD-1抗体进行治疗可以逆转淋巴细胞的耗竭状态，从而发挥其免疫杀伤功能。 肿瘤突变负荷即TMB与MSI是存在关联性的，通常情况下MSI-H的患者，TMB会相对偏高，但是TMB高的患者不一定具有MSI的情况，比如其还与环境暴露相关。 综上所述，在基因检测中，当肿瘤患者的TMB检测高于10，或发生MSI-H和dMMR时，更适用于PD-1抑制剂的治疗。 张丽丽 研究员/ Lili Zhang 基本介绍： 北京医院临床生物样本管理中心， 助理研究员。 毕业于中科院生物物理研究所，师从国内最早的生物信息科学家陈润生院士，博士期间主要进行非编码RNA领域的高通量测序数据研究。 专业方向 ： 目前主要从事北京医院生物样本管理中心泌尿系统癌症等高通量测序数据相关的分析工作。相关研究成果发表在Nucleic Acids Research，Briefings in Bioinformatics及Frontiers等杂志。 学术任职与工作 参考文献： Zhang JY, Yan YY, Li JJ, Adhikari R, Fu LW. PD-1/PD-L1 Based Combinational Cancer Therapy: Icing on the Cake. Front Pharmacol. 2020 May 15;11:722. doi: 10.3389/fphar.2020.00722. PMID: 32528284; PMCID: PMC7247431.
